SGLT1和SGLT2靶点概述

葡萄糖在生物体内不能自由通过细胞膜，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。研究表明，机体主要存在两大类葡萄糖转运蛋白，即葡萄糖转运蛋白（glucosetransporter，GLUT）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodiumglucose cotransporter，SGLT）。GLUT 以不消耗能量的易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，属溶质载体家族2（SLC2）基因家族。SGLT 则以消耗能量的主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，属于质载体家族5（SLC5）基因家族。SGLT在葡萄糖的主动重吸收中起着重要的作用，主要有2 种，即SGLT1 和SGLT2。

SGLT1 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3 节段中，少量表达于心脏、气管和脑，其主要负责在肠腔中转运葡萄糖和半乳糖，重吸收肾近曲小管未被SGLT2 重吸收的10% 的葡萄糖。SGLT2特定表达于肾近曲小管S1 段，负责肾近曲小管对原尿中葡萄糖的重吸收，介导约90% 肾葡萄糖重吸收。Sotagliflozin是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白SGLT1和SGLT2的双效口服抑制剂,通过抑制SGLT1来减少葡萄糖在胃肠道吸收入血，同时抑制SGLT2而增加葡萄糖的排出，从而有效地降低血糖水平。

（数据来源：Sanofi/Lexicon官网）

图4. Sotagliflozin的作用机制

糖尿病简介

根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，全球有4.25亿的糖尿病患者，并且预测患者人数在2045年将高达6.29亿。由于中国庞大的人口基数，糖尿病患者人数约1.1亿，占据全球的1/3。因此糖尿病的防控与治疗引起全球关注。

图5. 全球糖尿病患者分布情况（数据来源：IDF官网）

糖尿病主要分为四种类型，包括1型糖尿病（B细胞破坏，胰岛素绝对不足）、2型糖尿病（胰岛素分泌不足伴随胰岛素抵抗）、妊娠期糖尿病和其他特殊类型的糖尿病，大多数为1型（约占5.0%）和2型（占90%以上）糖尿病。目前，用于糖尿病治疗的药物包括胰岛素，胰岛素促分泌剂、二甲双胍、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP4抑制剂（列汀类），GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂。

SGLT靶点药物研发管线

表2. 全球上市及临床在研的SGLT1/ SGLT2双靶点药物

目前全球上市的都是SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病, Sotagliflozin（索格列净）是全球首个获批上市治疗1型糖尿病的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。与单功能的SGLT2抑制剂相比较，SGLT1/SGLT2双通道抑制剂具有多重优势，其降糖效果更好，能更好的控制餐后血糖水平，可减少泌尿生殖器感染，对肾功能受损的患者同样有效。除了已获批上市的索格列净，还有三个在研的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂，分别为诺华的LIK-066，Lexicon的LX-2761，和上海研健的YG-1699。目前数据显示，YG-1699无论是体外活性，选择性，PK,体内药效和成药性，都比索格列净具有明显优势。YG-1699有望成为继索格列净之后，全球第二，中国首个获批的SGLT1/SGLT2双通道抑制剂。

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