与此同时，加拿大Western Ontario大学的两位研究科学家Robert Noble和Charles Beer也发现马达加斯加长春花的提取物能杀死白血细胞。并在1958年3月纽约的一个科学研讨会上介绍了他们发现新癌活性的研究结果，很巧的是当时会议因为时间问题使得他们的结果午夜时间才上台发布，观众已经减少到只有几个听众，其中大多数是来自礼来。此后两个团队建立了合作，加快了推出了长春新碱和长春碱速度。天然产物提取还必须依赖长春花的产量，早期从野外植物提取成本还是相当大，直到后期能大规模农场种植供应成本才有所降低。对长春碱化学修饰后开发的长春地辛和长春瑞滨最终在欧洲和日本等国上市。

从紫杉醇到多西紫杉醇——二代产品的市场之争

大约30多年后，第一个上市的紫杉醇类药物Taxol（Paclitaxel）才于1992年在美国获批作为卵巢癌的二线疗法，之后其适应症不断扩大。4年后，法国制药巨头赛诺菲开发出了第二代紫杉烷类药物Taxotere（docetaxol，多西紫杉醇）。

多西紫杉醇也是基于10-DAB的合成结构改造，与紫杉醇主要有两点不同：一是化学结构的两个位置，多西紫杉醇在碳10上用羟基官能团取代了紫杉醇的乙酸酯，并且在苯丙酸酯侧链上存在叔丁基氨基甲酸酯而不是紫杉醇中的苯甲酰胺；碳10官能团的变化导致多西紫杉醇比紫杉醇更易溶于水，从而提高了药效。二是多西紫杉醇的溶媒采用了聚山梨醇酯80和醇，如果患者对紫杉醇的溶媒蓖麻油或聚山梨醇酯过敏，则医生会更可能推荐使用多西紫杉醇。

此前由于毒性资料不完整，FDA在2014年拒绝过Taxotere的上市申请，但Taxotere获批上市后迅速成为Taxol最大的竞争对手。不过在商业上取得巨大成功的背后，赛诺菲对Taxotere的营销方式受到较大争议。以致于FDA在2009年向赛诺菲就Taxotere的营销发出警告信，指出“如果宣传材料在没有大量临床经验证明的情况下，提出或暗示某种药物比另一种药物更安全或更有效，则为误导性材料。”但此前赛诺菲对Taxotere的宣传都是比Taxol更有效和安全，但在多项长期研究证明，对于转移性乳腺癌患者，Taxotere与Taxol并无生存统计学差异。

Taxotere还有一个非常重要的不良反应，永久性脱发，这在3%-15%完成Taxotere治疗的患者中发生，赛诺菲在2005年也意识到永久性脱发的风险，在欧盟和加拿大的说明书中指出，在某些情况下，“头发可能无法再次长出 ”，但对严重程度还是闪烁其辞。很多女性乳腺癌患者此前更倾向于选择以为“更安全的”Taxotere进行治疗，但永久性或毁容性脱发对即使成功抗击乳腺癌的女性患者而言，还是一个永远无法抚平的伤痛。

紫杉醇制剂迭代——Abraxane和Cynviloq传奇与衰落的背后

无论是紫杉醇还是多西紫杉醇，其溶媒容易刺激患者体内的组胺，造成2%-4%的患者发生严重过敏反应，因此使用紫杉醇的患者必须事先用类固醇和抗组胺药治疗，患者的治疗和经济负担增加。改进剂型以提高药效和降低不良反应开启了紫杉醇类药物制剂迭代之旅。

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