作者：April Chen

从微管蛋白的发现到长春碱类药物批准用于抗癌治疗，至今已经走过半个多世纪。微管在细胞分裂中具有极其重要的作用, 破坏有丝分裂纺锤体的形成会影响所有分裂细胞。对于增殖速度比多数正常细胞快的癌细胞，抗有丝分裂的药物用于抗肿瘤治疗时可以优先杀死癌细胞。这类药物的开发应用也是人类药物抗癌史的重要组成部分之一。

图1 微管抑制剂的主要作用机制

表1. 主要上市的微管抑制剂

大自然的馈赠

从陆地到海洋，天然产物在人类疾病治疗史上发挥了重要作用，目前使用的抗肿瘤药物超过50%是从天然产物中获得，微管抑制剂就是其中最有代表的一类药物。

第一个进入临床应用的抗肿瘤药物衍生物是长春花生物碱类，在20世纪60年代从马达加斯加长春花提取获得。马达加斯加的原住民是第一批发现长春花的药用特性的人，不过最初是使用植物提取物来治疗糖尿病。在大约不到10年后，紫杉醇被成功从太平洋红豆杉的树皮中分离出来，但直到1979年Monroe Wall和Mansukh Wani才发现其抑制微管的活性，药用提纯产率很低。1981年，法国科学家Pierre Potier从英国紫杉的叶子中分离得到了10-DAB，用其作为底物半合成紫杉醇，最终也促成了BMS将紫杉醇商业化生产的方法。

海洋尽管覆盖了大约70％的地球表面，但是只有不到5％的深海区域被探索，从中太平洋到印度洋到新西兰海域等5个不同地区收集的海洋海绵Halichondria okadai中发现大田软海绵素B及其天然类似物，随后哈佛大学的 Kishi研发团队在1992年完成了大田软海绵素B的全合成，日本卫材公司参与了其抗肿瘤活性的研发，最终推出了上市的合成方法最复杂的化药艾日布林。

长春新碱——学术和产业界的意外合作

从长春花生物碱在植物中成功提取，到最终Oncovin长春新碱和Velban长春碱分别在1963和1965年美国上市，成为最早上市的用于抗肿瘤治疗的微管抑制剂，除了坚持可能还有运气的助力。

长春新碱被广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤；长春碱则最常用于治疗膀胱癌，但也能有效对抗其他血液和实体癌症，包括霍奇金淋巴瘤等。长春碱的抗微管蛋白活动比长春新碱高6倍。

礼来从20世纪50年代开始每年都在测试数百种植物提取物的生物活性，希望能开发出一种新药。Gordon Svoboda根据他对第二次世界大战期间菲律宾使用长春花制品治疗糖尿病的报道的回忆，将马达加斯加长春花加入礼来研究名单中，并在1958年1月发现该提取物在抗癌测试中表现出非常高的效力。

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