EMEA人用药品委员会(CHMP)推出《遗传毒性杂质限度指导原则》，引入了可接受风险的摄入量，即毒理学关注阈值（TTC）这个概念。设置了限度值TTC(1.5 μg/day)，即相当于每人每天摄入1.5 μg的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险（一生中致癌的风险小于十万分之一）。根据此阈值，按照每日预期的摄入量去计算出该活性药物中能够接受的杂质水平。值得注意的是，TTC只是一个概率的方法，具有一定的风险。如果存在一个基因毒性杂质，对其毒性未知，假设其每日的摄入量在TTC范围内，那它致癌的概率将会在10-5以下，因此限度值（TTC）不等于完全没有风险。PS：针对不同类型的药物，也有不同的阈值及算法。

表3：药品中的基因毒杂质分类

07、M7指导原则

M7于2014年6月由 ICH 指导委员会在ICH进程的第4阶段中予以通过；在ICH 进程的第4阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。

M7旨在提供一个可用于致突变杂质的鉴别、分类、界定和控制的可行性框架，以限制潜在的致癌风险。同时，意在补充 ICH Q3A(R2)、Q3B(R2)和M3(R2)支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究。PS：M7不适用于ICH S9范围定义的用于晚期癌症适应症的原料药和制剂。

M7再次给出了TTC、TD50、1.5μg/天等概念和数据，同时重点强调了上市后药品变更后的基因毒杂质问题；见下表。

表4：上市后药品变更所要面对的基因毒杂质问题

08、结语

基因毒问题，最为根本的还是安全性问题，而一个物质是否安全、是否存在基因毒，要靠试验和数据来证明。至今，我们已经知晓了很多基因毒物质、也知道了怎么判断警示结构，但依然出现了NDMA事件！且不论事出原因如何，结果都是药品的质量出问题了！不过，当质量出现问题之时，作为一个药品从业人员，反思更多的应该是问题出在了哪里？到底我们应该如何做出“安全、有效、质量可控”的药物！.

综上，即为笔者当下理解的遗传基因毒内容。

参考：

1. ICH 三方协调指导原则 .

2. 人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则S2（R1）.

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