表2：ICH S2（R1）指导原则标准试验组合

05、历史上发生的药品基因毒代表性事件

2007年6月，罗氏制药在欧洲市场推出的HIV蛋白酶抑制甲磺酸奈非那韦，因为在其产品中发现一种经典的基因毒性杂质~甲基磺酸乙酯超标，EMA暂停了它在欧洲的所有市场销售。甲磺酸乙酯的引入是由于在生产设备清洗时，乙醇未被完全烘干而残留下来，与甲磺酸奈非那非原料药中的甲基磺酸反应形成甲基磺酸乙酯。

甲磺酸奈非那韦化学结构

罗氏在被要求彻底解决污染问题后，还需要补充毒性研究数据，以更好的评估甲磺酸奈非那非的基因毒杂质对患者的风险。直到罗氏公司完全解决了这些问题后，EMA才恢复了甲磺酸奈非那非在欧洲市场的相关授权。在这次甲磺酸奈非那非事件发生之后，世界各国的药品管理机构均针对基因毒性杂质提出了更加明确的规定和要求，因此，国内外医药企业在新药的研发过程中也越来越重视基因毒杂质的控制和检测。

06、小分子药物中常见的基因毒（杂质）问题

那么，如何认识和控制基因毒杂质呢？

基因毒杂质的结构多种多样，对于绝大多数的杂质而言，往往没有充分的毒性或致癌研究数据，因而难以对其进行归类。在缺乏安全性数据支持的情况下，大多数法规和指导原则采用“警示结构”作为区分普通杂质和基因毒性杂质的标志。对于含有警示结构的杂质，应当进行（Q）SAR预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈（TTC）之下。

关于基因杂质警示结果的具体详细信息可参考欧盟发布的警示结构《Development of structural alerts for the in vivo micro nucleus assay inrodents》，或进入The Carcinogenic Potency Database(CPDB)，里面有上千种致癌物质的列表、结构式、CAS号，作用部位，TTC值等一系列信息。

传说中超级致癌物的虚拟结构（CNKI）

ICH最早给出了的化学原料药杂质研究指导原则Q3A（R2）、制剂杂质研究指导原则Q3B（R2），在这些指导原则中首次提到“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1%，也必须进行进一步的结构鉴定”。在之后修订的版本中，进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质”，以及“对于毒性非常强的基因毒性杂质，需要根据实际情况来制定更低的检测限度”，但也并未针对遗传毒性杂质及其研究和控制问题提出明确的阐述，同时，对其研究原则、限度要求及控制策略均没有具体的要求。

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