4、目前CAR-T疗法使用的都是自体细胞，导致制备流程上的困难和不同患者之间的疗效差异性，治疗费用高昂。

作为新兴的细胞疗法，CAR-T疗法的上市可谓是一波三折，几近夭折。不过极高的响应率也吸引着众多药业的介入，如何扩展适应症、选取合适的靶点、工艺成熟、降低治疗费用将成为CAR-T疗法未来需要解决的问题。

二、EGFR抑制剂

EGFR 是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变驱动基因，大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上。除去目前在成药徘徊未果的KRAS突变外，EGFR 突变目前是NSCLC最为重要的驱动基因。

EGFR突变主要发生在18-21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90%，针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）。

图3. 非小细胞肺癌中的EGFR突变

大部分患者临床给药1-2年后会出现抗药性，这也是一代抑制剂最大的bug。其中，抑制剂结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药的产生，占比为50%。

根据一代药物导致E790M突变情况研发的第二、三代抑制剂，其设计思路与作用机制迥异，相差甚远。

第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚。因此第二代EGFR抑制剂采用了共价结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制。虽然第二代药物抑制作用更好，不过并没有解决T790M耐药突变的问题。

三代EGFR抑制剂奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况；还能靶向EGFR基因突变（包括18，19，21突变），扮演一代抑制剂的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它还对于脑转移有效。

市场表现来看，一代EGFR抑制剂市场由于吉非替尼和盐酸厄洛替尼专利到期导致竞争加剧，略显疲态，不复当年之勇。全球最为畅销的盐酸厄洛替尼连年下跌，2018年更是大跌36%，销售额仅为5.49亿美元；在中国销售最佳的吉非替尼目前来看冲击不大；贝达的埃克替尼在几次价格调整后，2018年稍有回暖，不过随着国内仿制药相继上市，增长也难以为继。

2018年9月批准上市的达克替尼无疑凭借其临床疗效的优势，显著提高了PFS（progression-free survival）(14.7 vs. 9.2个月)，也是目前首个显著提高OS（overall survival）的抑制剂 (34.1 vs. 26.8个月)，有望取代一代抑制剂的一线治疗地位。

凭借多个大规模III期临床试验的优秀数据，三代抑制剂奥希替尼已经成为了一线用药的首选。疗效上的优势、竞争者的缺乏、一线用药的首选，奥希替尼在未来数年间将保持高速增幅。根据Evaluate Pharma公司的预测，奥希替尼有望在2024年跻身肿瘤药物TOP10榜单，拿下近40亿美元的佳绩。

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