何为1.3非劣效界值

如果是熟悉糖尿病新药研发和心血管安全性评估的朋友，对这句话应该不会感到陌生。文迪雅事件后，FDA对糖尿病新药心血管安全性的要求正是采用“1.3的非劣效界值”。

2007年NEJM的一篇荟萃分析（meta analysis）文章指出罗格列酮会增加心血管风险，随后2008年FDA发布指南要求所有糖尿病药物开展心血管安全性临床试验。FDA指南对评估糖尿病药物的心血管安全性中，推荐分以下三种情形（申请上市前，此外要求荟萃分析报告囊括充足的详细资料）：

1）II/III期临床试验与对照组的安全性事件整合分析（荟萃分析），比较试验组相对风险（risk ratio）的95%双侧置信区间上限小于1.8。如果大于1.5又小于1.8，则在提交上市前需要增加一个大型临床试验。

2）如果上市申请前的临床数据显示，试验组增加相对风险的95%双侧置信区间上限大于1.3小于1.8，则需要上市后心血管安全性临床研究，要求相对风险的95%双侧置信区间上限小于1.3。

3）如果上市申请前的临床数据显示，试验组相对风险的95%双侧置信区间上限小于1.3且总体效益风险比支持批准，则可能不需要上市后心血管安全性临床研究。

来源：Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting October24-25, 2018. Introductory Remarks.

总体来说，就是要求在新药上市前证明其心血管风险小于1.8（亦即排除大于1.8），上市后心血管风险小于1.3（亦即排除大于1.3）。

2008年之后，有的糖尿病新药在获批之前就已经启动了心血管安全性试验（如恩格列净），有的在获批之前并未启动心血管安全性试验（如利拉鲁肽）。以第一个降低心血管风险的糖尿病新药恩格列净为例，其上市前的大型心血管安全性试验EMPA-REG研究的中期分析不符合上限小于1.3的要求（HR 0.74，95%CI：0.4-1.4），因此上市后继续进行心血管安全研究，最终结果是MACE/MACE+安全性相对风险95%上限达到非劣效性（小于1.3），MACE还是优效。

其他药物的心血管安全性，如COX-2抑制剂，也是采用1.3的安全性非劣效界值。COX-2抑制剂（特别是万洛）的心血管安全性也曾闹得沸沸扬扬，后来辉瑞在FDA的要求下开展了塞来昔布的2.4万例患者的大型心血管安全性试验（PRECISION研究）,最终证明了塞来昔布的心血管安全性，PRECISION临床中使用的就是1.3的安全性非劣效界值。

罗沙司他全球上市前景如何？

绕远了，我们回到如何看待罗沙司他全球心血管安全性pooled analysis结果这个话题上。

第一、慢性肾病贫血会加剧患者肾功能减退，增加患者心血管事件与死亡风险（此类贫血引起的并发症最主要是心力衰竭，或者突然间脑血供应不足-脑卒中）。对于刚开始不稳定透析的CKD患者（ID-CKD患者），罗沙司他的MACE+风险优于标准疗法阿法依泊汀，MACE趋向优于阿法依泊汀。也就是说，罗沙司他可以降低新发ID-CKD患者的心血管风险。

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