Nature最新综述：靶向癌症干细胞，掀起抗癌药研发热潮(3)

发表日期：2020-08-18 15:23 | 来源：原创整理 | 点击数：次　收听：

图2 经典和非经典（canonical and non-canonical）WNT信号通路以及相关在研抗癌抑制剂（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

WNT通路的功能与癌症有明显的相关性，WNT信号失调在多种癌症的肿瘤发生中起重要作用。举例来说，在大多数结直肠癌(CRCs)中，WNT信号通路会上调，这种上调最常归因于APC（adenomatous polyposis coli protein）功能的丧失（约50%的结直肠癌会发生APC突变）。此外，异常的WNT通路激活（归因于经典WNT受体和配体的过表达）也存在于约一半的基底样乳腺癌中，且与不良的治疗结果有关。WNT信号失调在急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）、慢性粒细胞白血病（CML）、T-ALL、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等癌症中也有重要作用。因此，抑制该通路的药物具有诱人的抗癌潜能。

药物研发

WNT通路的药理学拮抗剂可分为四大类：1）靶向WNT信号通路中跨膜蛋白或配体的药物，这类药物包括单抗（如DKN-01、Vantictumab、Cirmtuzumab）、ADC、小分子等多种类型；2）干扰WNT配体加工和分泌的Porcupine抑制剂，如WNT974、ETC-1922159；3）激活caspases酶或抑制tankyrase酶的药物，这类药物可促进β-catenin降解，如CWP232291；4）下游β-catenin-TCF-LEF依赖性转录抑制剂（inhibitors of downstream β-catenin–TCF–LEF-dependent transcription）。目前，这几类药物均有候选产品进入临床测试（表2）。

表2 靶向WNT信号通路的在研药物的临床试验结果

数据来源：Nature Reviews Clinical Oncology

三、靶向Hedgehog（HH）通路

HH信号通路在胚胎发育过程中起着重要作用，该通路在成人组织中活性异常已被证实与多种实体肿瘤有关，如皮肤基底细胞癌、髓母细胞瘤SHH亚型等。HH配体分泌细胞可加工和释放多种HH亚型，包括Sonic hedgehog (SHH)、Indian hedgehog和Desert hedgehog，这些HH亚型主要以旁分泌的方式与跨膜受体Patched 1 (PTCH1)和PTCH2结合，从而抑制其对另一种跨膜蛋白Smoothened (SMO)的抑制活性(图3)。随后，这种信号级联导致GLI转录因子的激活和核定位，而GLI转录因子会驱动HH靶基因的表达。其中，大部分靶基因与细胞增殖、生存和血管生成有关。

图3 经典Hedgehog信号通路以及作为抗癌疗法的相关在研抑制剂（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）

异常的HH信号也与多种血液恶性肿瘤中白血病干细胞（leukaemic stem cell，LSCs）的维持和扩增相关。举例来说，有研究在髓系LSCs中鉴定出了异常的HH信号，且HH通路组成表达的增加与急性髓系白血病(AML)细胞系对化疗耐药有关。HH信号在慢性粒细胞白血病(CML)中也被激活，促进了BCR–ABL1-阳性LSCs的扩增，因此与CML的进展有关。其它与HH信号相关的血液恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤等。