《科学》：借力人工智能科学家开发出更强大的基因载体(2)

发表日期：2020-05-14 15:20 | 来源：原创整理 | 点击数：次　收听：

这篇论文构建迄今为止最全面的AAV蛋白衣壳库。Crunch教授表示：“利用这个文库产生的数据，我们还能够设计出更多衣壳突变体，比先前自然或人工变异产生的还要多。不仅如此，AI设计产生有效衣壳的效率远远超过随机诱变方法产生的AAV。”

“这些高通量的技术与计算机技术相结合，为未来的基因治疗奠定了坚实的基础。”Dyno Therapeutics公司现任首席执行官，论文共同第一作者Eric Kelsic博士对此表示，过去的方法，如人为设计或随机突变，都存在各自的缺点，不是受突变库规模限制，就是质量低下。机器辅助设计则是一种数据驱动的蛋白质工程方法，另外有足够数据的简单数学模型就可以成功生成可行的合成衣壳。由此借助计算机的力量，便可充分结合利用上述蛋白质工程的迭代和经验方法，从而生成大量高质量的衣壳变体。”

另外，文章作者还发现，cap基因还能编码一个新的蛋白MAAP（membrane-associatedaccessory protein）。文章作者推测，MAAP蛋白可能与之前在工程型AVV2库中发现的高基因组-衣壳耦合现象有关。MAAP存在于大部分AAV血清型中，研究人员相信它将在病毒的自然生命周期中发挥作用。研究人员表示：“研究MAAP的功能是一个令人兴奋的领域，并有助于人们更好地理解AAV、并设计更好地AAV基因疗法。该发现令人鼓舞，但却只是迈出了第一步。利用这些数据和来自未来实验的数据，我们可以构建机器学习模型来优化AAV载体衣壳，并解决各种基因治疗的挑战。”这项研究可以说是一个里程碑式的进展，更是一个良好的开端。

因此从2015年开始，研究团队便着力于通过开发新的机器引导技术来克服现有技术局限性，从而在今天宣布研发出了一种更快速有效的工具型AAV。本项研究具有里程碑式的意义，使用新的高通量测量技术收集大量数据，教他们如何构建更好的多位点突变体库，最终优化了AAV的传递性能。

研究人员表示：“这只是机器引导的AAV衣壳工程改变基因疗法的开始，这项研究的成功使我们看到了追求更多数据和更大容量的机器学习模型应用于基因疗法的无限潜力。”

研究人员的思路是，鉴于观察到AAV2单突变库不同突变体在不同器官中富集程度不同，与之相应的AAV2有相应的突变位点和衣壳结构，研究人员建立计算机模型，将两者进行联系。为了简化模型，他们选择了富集在肝脏的那些AAV2突变体，对其一一测序。

为了研究这些突变体在体内的作用，研究人员便把AAV2逐一感染到小鼠中，这些感染到小鼠体内的突变体有不同生物分布特征，比如分布在肾、心脏、肝、肺等。随后，研究人员做了主成分分析，将不同AAV2突变体衣壳结构特征与其在生物内的分布特征联系起来；聚类分析的结果显示，有一些突变体特异地被肝清除，而在血液、心脏和肾脏中富集，有些则相反。