图5 吞噬作用检查点阻断联合疗法（图片来源：Nature Reviews Cancer ）

治疗性抗体

早在2010年发表在Cell上的一项研究[17]就已证实，在B细胞非霍奇金淋巴瘤临床前模型中，CD47抗体与CD20抗体rituximab联合可抑制肿瘤移植和生长，60%的小鼠实现了癌症消除，并获得了长期生存。之后有研究[192]证实，与rituximab或CD47抗体单独用药相比，一种共靶向CD47和CD20的双特异性抗体可改善对抗淋巴瘤细胞的抗肿瘤效应以及吞噬作用诱导。

除了CD20抗体，临床前研究还显示，CD47抗体与治疗乳腺癌的HER2抗体[153]、治疗黑色素瘤的CD271抗体[18]、治疗小细胞肺癌的CD56抗体[19]以及治疗结肠癌的EGFR或EpCAM抗体[13]联合均增强了对吞噬作用的诱导，并改善了抗肿瘤作用。目前，一项多中心早期临床试验正在研究CD47抗体(Hu5F9-G4)与EGFR抗体cetuximab联合治疗局部进展期实体肿瘤的作用(表1)。

细胞因子疗法

目前积累的一些证据[14,20,21]表明，使用细胞因子、Toll样受体（TLR）激动剂、趋化因子或其它生长因子改变吞噬细胞表型的策略可能可与CD47阻断或其它吞噬作用检查点阻断相联合以诱导肿瘤细胞清除。

化疗

尽管化疗药物对体内的免疫细胞具有高度毒性，但这类疗法也能诱导肿瘤细胞中的DNA损伤，从而导致与“促吞噬作用信号calreticulin转移到细胞膜”有关的免疫原性细胞死亡（图5）。同样是上述2015年发表在Nature Medicine上的论文证实[7]，在CD47阻断前开始化疗提高了抗肿瘤效果，并保留了宿主对复发肿瘤的记忆反应。该研究表明，促吞噬作用信号calreticulin的诱导是化疗联合吞噬作用检查点阻断产生协同抗肿瘤作用的关键。不过，需要强调的是，化疗联合吞噬作用检查点阻断的治疗响应可能取决于多种因素，包括药物的类型、用药时间、剂量，被靶向的肿瘤类型，以及患者的免疫状态。因此，更深入地了解控制细胞毒性药物和吞噬作用检查点阻断剂之间潜在协同作用的机制将为开发有效的癌症治疗联合方案提供关键的见解。

放疗

CD47阻断联合放疗也被研究以增强抗肿瘤效果。不仅有研究表明，CD47阻断具有放射保护作用，还有证据显示，放射线诱导的炎症反应可能会使肿瘤对吞噬作用检查点阻断更加敏感，因此有理由进一步研究这种联合治疗方案。

适应性检查点阻断

目前，已有一些研究证实，将吞噬作用检查点阻断与适应性检查点阻断（如大家所熟知的PD-1/PD-L1抗体）相联合可增强抗癌作用。举例来说，前文提到的2016年发表在PNAS上的一篇论文[8]证实，CD47抗体可与PD-L1抗体协同，以改善对B16F10黑色素瘤的治疗效果；2018年，发表在Cell Reports上的一篇论文[22]证实，与PD-L1 或SIRPα阻断单药治疗相比，靶向PD-L1和SIRPα的双特异性融合抗体（bispecific fusion antibody）增强了抗肿瘤反应。

六、总结

目前来说，不管是单药治疗，还是与其它药物联合，评估吞噬作用检查点阻断作为一种癌症免疫疗法的早期临床试验均报道了令人兴奋的结果（表1），比如，2018年发表在NEJM[23]上的一项Ib期试验结果显示，CD47抗体Hu5F9-G4联合CD20抗体rituximab治疗难治或复发性非霍奇金淋巴瘤患者获得了50%的客观缓解率，完全缓解率为36%，且这一联合治疗的耐受性良好。此外，今年4月，利用可溶性SIRPα Fc融合蛋白TTI-621阻断CD47-SIRPα轴的疗法也在Sézary综合征（皮肤T细胞淋巴瘤的一种白血病变体）患者中显示了有前途的早期临床结果。尽管相关试验仅纳入了非常有限的5例患者，但其结果为CD47-SIRPα阻断治疗高度侵略性的T细胞恶性肿瘤提供了积极的支持[24]。这些不断积累的数据表明，靶向吞噬作用检查点为开发新型癌症免疫疗法提供了新的途径，有望带来癌症治疗领域的新突破。

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