Calreticulin

Calreticulin即钙网蛋白，被证明可通过多种机制诱导吞噬作用以及下游免疫反应，可由靶细胞或巨噬细胞产生来发挥这些功能。已有大量证据显示，钙网蛋白是肿瘤中主要的促吞噬信号，这些研究强调了其对通过调节先天免疫系统清除癌细胞的重要性。

SLAMF7和MAC1

SLAM家族由9个受体组成，其中7个受体在巨噬细胞中表达，包括CD48、T淋巴细胞表面抗原Ly-9、CD244、CD84、SLAMF7(也称为CD319)、SLAMF8和SLAMF9。在癌症中，SLAMF7被认为是一种假定的促吞噬信号，可与表达在许多先天免疫细胞（包括巨噬细胞）中的巨噬细胞-1抗原(MAC1，一种由整合素CD11b和CD18组成的异二聚体补体受体)相互作用。目前，仍需要进一步的研究来阐明SLAMF7介导的肿瘤细胞吞噬作用的分子机制，以及鉴定结合SLAMF7以诱导吞噬作用的其它“吃我”（eat me）信号。

Fc受体

Fc受体属于细胞表面受体家族，与免疫球蛋白Fc域结合，可激活多种免疫细胞类型（包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、B细胞、NK细胞和粒细胞）的下游信号通路。虽然传统上已知通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)发挥抗肿瘤作用，但免疫球蛋白G受体（FcγRs）也在通过吞噬作用介导的抗体依赖性细胞吞噬中发挥了主要作用。在人类FcγR家族，FcγRIIB是唯一的吞噬作用抑制性受体，而其它成员（FcγRI、FcγRIIA、FcγRC、FcγRIIIA、FcγRIIIB）均是吞噬作用激活受体。已有证据表明，利用治疗性抗体（如CD20抗体obinutuzumab[6]）靶向诸如FcγRs一样的吞噬作用激活受体是一种结合吞噬作用检查点阻断以促进肿瘤细胞吞噬清除的合理途径。

三、桥接先天免疫力和适应性免疫力

产生抗原特异性T细胞反应

尽管使用CD47抗体阻断吞噬作用检查点最初的抗肿瘤作用很大程度上归因于吞噬细胞对肿瘤细胞的直接清除，但越来越多的证据表明，适应性免疫系统，尤其是CD8+T细胞反应在CD47抗体发挥抗肿瘤作用中也起着至关重要的作用(图3)。举例来说，2015年，发表在Nature Medicine的一项研究[7]证实，CD47阻断触发了T细胞介导的免疫原性肿瘤破坏。2016年，发表在PNAS上的一项研究[8]证实, CD47阻断持久的抗肿瘤反应需要适应性免疫刺激：在同源B16F10黑色素瘤小鼠模型中，靶向CD47和小鼠黑色素瘤抗原酪氨酸酶相关蛋白1 (TRP-1)的抗体与PD-L1抗体协同，产生了持久的抗肿瘤响应，这是CD47抗体单药治疗或联合TRP-1抗体无法实现的。

图3 桥接先天和适应性抗肿瘤免疫力（图片来源：Nature Reviews Cancer ）

cGAS-STING通路

上述发表在Nature Medicine上的论文[7]还证实，CD47阻断的T细胞启动和抗肿瘤作用似乎依赖于抗原提呈细胞（如树突状细胞）中cGAS-STING信号的激活。具体来说，研究发现，在携带同源MC38肿瘤的野生型（不缺乏STING）小鼠中，使用CD47抗体治疗增加了I型干扰素的产生，并导致了抗肿瘤反应。然而，与来自野生型小鼠的树突状细胞相比，分离自缺乏STING的小鼠的树突状细胞在与肿瘤细胞一起培养并用CD47抗体治疗时，启动CD8+ T细胞的能力降低了。这些结果表明，至少在CD47阻断的情况下，宿主细胞中cGAS-STING通路的激活对干扰素的产生和抗肿瘤适应性免疫至关重要。

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