作者：司铁

发病率和死亡人数最多的肿瘤-肺癌，是无数患者的梦魇，也因此成为了医药研发的焦点，市场的必争之地，期间诞生了众多靶向药物与肿瘤免疫单抗。EGFR抑制剂无疑是靶向药物的代表，患者数目、新药研发进展都是其他药物难以匹及的。

罗氏、阿斯利康、辉瑞等巨擘涌入后导致纷争不断；贝达"两弹一星"药物强势介入、艾森、豪森等国内药企蠢蠢欲动，EGFR抑制剂市场暗潮涌动，竞争激烈。

一、 EFGR突变

EGFR 突变是 非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。

EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。

一代EGFR抑制剂虽然在客观缓解率、副作用上都要优于最开始一线用药-化疗药物，不过依旧存在诸多问题：除了会竞争性抑制突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能，导致皮疹、腹泻和无食欲这些副作用的产生；透过血脑屏障能力不佳，对于发生脑转移的患者束手无策；大部分患者都会在使用药物1-2年出现抗药性，这也是一代抑制剂最大的bug。

具体耐药机制：

① 一代EGFR-TKIs结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药，占比为50%。

② 肿瘤细胞可以其他代谢通路来弥补EGFR突变被抑制，可以通过c-Met、HER2、KRAS等通路，占比为20%。

③ 目前还没有占到准确的耐药机制，占比30%。

根据一代药物导致E790M突变情况研发的第二、三代抑制剂，其设计思路与作用机制迥异，相差甚远。

第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。因此第二代EGFR抑制剂采用了共价结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制。由于第二代EGFR抑制剂采用的是不可逆结合的方式，临床治疗中显示出了更强的抑制作用，不过第二代抑制剂并没有解决T790M耐药突变的问题。

三代EGFR抑制剂就在巨大的需求和瞩目下应运而生，2015年横空出世的奥希替尼俘粉无数，显著的疗效受到了业界抑制好评，其研发代号9291在行业享誉盛名。

奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况；还能靶向EGFR基因突变（包括18，19，21突变），扮演一代抑制剂的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它还对于脑转移有效。

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