作者：zhulikou431

在过去很长一段时间，制药行业以严格监管和法规要求过于保守而被行业所诟病。甚至有专家断言-制药行业是21世纪最缺乏创新性的行业之一。想一想，制药行业承担着为全人类提供医疗保健产品的重任，却得到这样的评价，委实有些让人吃惊。在过去一段时间，美国FDA陆续推出连续制造（CM）的概念，并鼓励一些领先企业申请试点。对于中国制药行业，也被高昂的制造成本所困扰，对于大洋彼岸的试点进展很是关心。

但是制药行业的自身特点，如果没有官方权威法规或者指南来规范如何做，各国制药行业面对CM引发的思考还停留在理想中，距离实践还是有很长距离的。在2019年2月26日，FDA颁布了涉及CM的关键指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必将对此话题的推动起到巨大作用。

笔者深夜加班，对此指南主要内容和要点给各位制药同仁介绍一二。

FDA颁布涉及CM的关键指南草案

指南分为六部分，分别是介绍、背景、质量考虑、申报文件中的信息位置、定义、参考文献等。根据内容可以判断，第三部分质量考虑是指南主体部分，下面将重点介绍这部分。

指南第三部分分为7个小章节，依次是连续制造的关键概念、控制策略、工艺验证、制药质量系统的额外考虑、工艺放大、稳定性要求、现有批次管理到连续制造的桥接处理等。

章节1：在这部分，指南提到一个关键概念---工艺动态性。CM不同于传统的批次生产，在CM中，生产工艺一直处于动态变化中。工艺动态性的理解，包括：物料输入的属性是变化的，例如效价、流动性质等；工艺条件不是一成不变的，而是变化的；还需要考虑设备元素。为了对连续制造的工艺实现可控，所有材料性质应该被保留以便于后面的追溯。

另外是关于批次定义的确定。FDA指南确认，目前法规上面的批次定义对于连续制造是适用的。并且专门提到，基于不同时间段划分批次的方法，必须建立物料性质和批次的关联关系。

章节2：控制策略。可以说，为了实现连续制造，这部分内容是最关键的。在这里，FDA指南提到如下控制策略可以采用：输入物料性质控制、工艺监控和控制、物料分流（用于出现偏差时的处理）、实时放行测试、质量标准、设备参数控制、系统整合数据处理和管理。

章节3：工艺验证。在这部分，FDA指南引用了2011年FDA工艺验证的概念，将工艺验证分为三个阶段，分别是：工艺设计、工艺性能确认和持续工艺确认。

章节4：制药质量系统的额外考虑。对于目前存在的制药厂房和设备，如果要实施连续制造（CM），需要考虑如下问题：处理计划和非计划的工艺波动、原辅料和过程物料的问题调查、过程物料的分流策略、CAPA流程的优化、工艺验证流程的优化、设备维护和确认的流程变更、QRM的使用。

章节5：工艺放大。在这部分，FDA指南主要讨论了如下问题：对于传统工艺，工艺放大设计设备体积变大和参数调整。而对于CM而言，工艺放大涉及如下三种模式：工艺时间变化但是物料速度不变；工艺时间不变而物料速度变化；前面二者都变化的情况。

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