荣昌、乐普、科伦研发热情高涨国内ADC领域谁主沉浮？

发表日期：2021-05-10 18:24 | 来源：原创整理 | 点击数：次　收听：

不久前，乐普生物向港交所主板提交上市申请书，该公司聚焦于肿瘤免疫治疗和以抗体偶联药物（ADC）候选药物为核心的靶向治疗研发，核心产品中有多款ADC药物。

近年来，ADC药物屡屡刷屏，截至日前，全球已有11款ADC药物获批上市。而在国内，荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物等在ADC药物的研发中你追我赶，好不热闹，国内ADC时代即将开启。

一ADC药物概念

ADC药物是抗体偶联药物的缩写，全称Antibody-Drug Conjugate。ADC药物通过将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

ADC药物由三部分构成，包括单克隆抗体（Antibody）、细胞毒药物（Payload）和连接子（Linker），三者缺一不可。就单抗而言，重点是针对靶向肿瘤抗原具有高特异性和高亲和力；就Payload而言，重点是癌细胞杀伤效力，毒性作用方式（微管蛋白抑制剂或者DNA拓扑异构酶抑制剂）；就linker而言，需要检查其在血液循环中的稳定性及在靶细胞中内化时释放payload的速度。

当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合，肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解，释放出活性的化学毒物，通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂，发挥杀死肿瘤细胞的作用。

图：ADC药物作用机理

数据来源：Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy，Adam等

二ADC药物的分类

ADC药物的研发始于上世纪中期，科学家发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞可对肿瘤细胞起到杀伤作用。但由于药物研发的不成熟和技术的落后，早期ADC药物毒性过强，导致针对ADC药物的研发局限于动物试验中。

2000，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+的急性髓系白血病。但是，在上市后Ⅲ其试验中，科学家发现Mylotarg存在的严重肝损伤的副作用，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。

Mylotarg是第一代ADC药物的代表，在设计上存在诸多缺陷。首先，在抗体上，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，免疫原性较强；其次，在连接子上，基于赖氨酸的偶联方式均一性不高，Mylotarg裸抗率高达50%；最后，在细胞毒药物上，卡奇霉素药物效力不足，细胞杀伤力不强。此外，脱靶毒性造成药物不良反应率较高，患者难以耐受。

第二代ADC药物改进了药物设计，如使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，免疫原性大幅降低，对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足，依然存在很大的进步空间。