来源：国家药监局

近日，FDA 公布了连续三个雷尼替丁的召回公告，亚硝胺杂质问题又推到了风口上。1月10日，国家药监局发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》。

对于亚硝胺类杂质，国家药监局终于发布了相关的技术指导原则征求意见，征求意见对于亚硝胺类杂质的限度，有二种计算方法，并进行了举例：

示例1：有权威机构推荐的TD50值的亚硝胺类杂质的限度

一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据CPDB（CarcinogenicityPotencyDatabase）数据库中致癌性物质的TD50值来计算每日可接受的摄入量（AI）。NDMA在小鼠与大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更为保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人对NDMA的每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。 若按照缬沙坦每日最大用药320mg计算，则其NDMA限度设定为：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

示例2：未在权威机构数据库中查见TD50值的亚硝胺类杂质的限度【7b】

CPDB数据库中暂无DIPNA和EIPNA的TD50数据，根据ICHM7（R1）中第7.5章中建议的方法，可以结合具体案例，使用结构与当前化合物密切相关的其他化合物的致癌性数据作为当前化合物的致癌性数据。为了确证密切相关的结构，基于SAR分析的结果以及该类化合物均可以形成烷基重氮离子的特性，认为NDEA的致癌性数据可以用于DIPNA以及EIPNA的AI值计算。根据Sulc等人（2010年）的研究结果，烷基N-亚硝胺可以在生物体内通过α-羟基化过程转化成相应的可以导致DNA共价修饰的烷基重氮离子，并同时释放羰基化合物。

根据缬沙坦每日用药量和用药周期，参考示例1的计算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大摄入量为26.5ng/天，此时对应肿瘤发生风险为十万分之一。

以下是原文：

国家药监局综合司公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》意见

2020年01月10日 发布

为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年2月9日前，将有关意见通过电子邮件反馈至yangq@cde.org.cn，邮件标题请注明“化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则意见反馈”。

附件：化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）

国家药监局综合司

2020年1月6日

附件

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则

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