Science颠覆认知：年销40亿美元抗癌药作用机制脱离设想(2)

发表日期：2020-08-11 13:55 | 来源：原创整理 | 点击数：次　收听：

74位酪氨酸磷酸化干扰p27 D2-CDK4相互作用（图片来源：Science）

接着，利用乳腺癌细胞进行的研究为Palbociclib的实际作用机制是什么提供了更多线索。科学家们发现，Palbociclib并没有抑制活性p27-CDK4-CycD1三蛋白复合物（磷酸化的p27实际上改变了CDK4的活性位点，使其完全激活），而是主要靶向乳腺肿瘤细胞中的CDK4/6单体，阻止CDK4形成包含cyclinD和p27的活性复合物。然后，这种反应还会导致对细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）的抑制，阻断其失活Rb。

Palbociclib不与纯化的内源性CDK4三聚体复合物结合，且对其抑制能力较差（图片来源：Science）

Palbociclib直接靶向细胞裂解液中的CDK4/6单体（图片来源：Science）

研究人员认为，这些发现表明，Palbociclib不仅能阻止CDK4的组装，还能间接抑制CDK2。当癌细胞发展成耐药性时，通常是因为它们增强了CDK2的活性。

Palbociclib通过p21间接导致CDK2下调（图片来源：Science）

“我们的发现解释了Palbociclib真正的作用机制，可帮助科学家们设计出能够更好克服其耐药性的新药物。”Rubin教授总结道。

图片来源：Nature

值得一提的是，除了Rubin教授在CDK4/6抑制剂具体分子机制方面的新发现，2017年的一篇Nature论文[3]也曾揭示，最初被设计用于恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖的CDK4/6抑制剂还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。当将这类药物与其它免疫疗法药物联合使用时，抗癌效果能够变得更强。

这些关于机制的新发现都为提升这类重磅抗癌药的疗效奠定了基础。目前，相关公司还在积极开发已上市的3款CDK4/6抑制剂的其它癌症适应症，包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌等。而国内也有多家制药公司的CDK4/6抑制剂进入临床试验阶段（如恒瑞医药SHR639、复创医药FCN-437 、贝达药业BPI-16350、基石药业CS3002、正大天晴TQ-B3616、豪森医药HS-10342、四环医药吡罗西尼、必贝特BEBT-209），其中恒瑞医药的SHR6390已进入III期临床，有望成为首个上市的国产CDK4/6抑制剂。