如前所述，EZH2的高度表达与前列腺癌在接受第二代雄激素疗法治疗后转化为神经内分泌前列腺癌相关。因此，多款EZH2抑制剂在多项临床试验中接受检验。然而，葛兰素史克（GSK）公司的EZH2抑制剂GSK2816126在1期临床试验中并没有表现出足够的临床活性。这意味着研究人员可能需要考虑其它表观遗传学调节因子，例如REST。

此外，使用靶向蛋白降解手段，可以靶向原先难于成药的转录因子蛋白（例如SOX蛋白），从而对逆转调控细胞可塑性的基因表达过程。在逆转EMT过程方面，靶向E-钙粘蛋白合成过程的JMF3086导致E-钙粘蛋白的重新表达，并且让NSCLC细胞系对EGFR酪氨酸激酶抑制剂重新产生敏感性。

逆转细胞可塑性的研发信息请见下表。

结语

虽然靶向疗法的问世给癌症治疗带来了长足的进步，但是癌细胞也发展出相应的“逃脱绝技”。除了已被深入研究的基因突变以外，近来的研究发现细胞可塑性是癌细胞逃脱疗法杀伤的重要原因。

靶向细胞可塑性有望提供一种改善已有疗法的疗效和持久性的独特渠道。虽然近年来的研究发现了介导细胞可塑性的一些分子机制，但是想要更好地了解和靶向这一过程，我们还需要克服多重挑战。其中包括发现更多预测性生物标志物，让我们能够依据细胞可塑性对患者进行细分。更精确地了解肿瘤细胞表型变化的动态进展，不同的患者在接受药物治疗后，残余的肿瘤细胞可能处于不同的耐药状态。由于肿瘤的异质性，残余的肿瘤细胞也可能采用不同的机制诱发可塑性的产生。因此，对残余肿瘤细胞的分析将是指导进一步治疗的关键。

我们期待随着科技的进步，科学家们能够克服这些挑战，设计出堵死癌细胞逃脱之路的方法，延长患者的缓解时间，甚至让治愈成为可能！

参考资料：

[1] Boumahdi & Sauvage, (2019). The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-019-0044-1

[2] Easwaran et al., (2014). Cancer Epigenetics: Tumor Heterogeneity, Plasticity of Stem-like States, and Drug Resistance. Molecular Cell, https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.05.015.

[3] Pisco & Huang, (2015). Non-genetic cancer cell plasticity and therapy-induced stemness in tumour relapse: ‘What does not kill me strengthens me’. BJC, https://doi.org/10.1038/bjc.2015.146

▽关注【药明康德】微信公众号

小编推荐：
振东制药“秃然”反悔 杀
随着中美贸易战的升级 中
“劲酒健康跑中国”宁波
Nature：中国上市肿瘤新药