今天CymaBay宣布中期分析显示其PPARdelta激动剂seladelpar在一个NASH二期临床不敌安慰剂。这个181人参与的临床试验分四组分别使用三个剂量的seladelpar（每天10，20，50毫克）和安慰剂，四组12周肝脂肪分别下降9.8%、14.2%、13%、和20.8%。三个用药组不仅没有量效关系、而且均不敌安慰剂，而试验前预期seladelpar会比安慰剂多降低20-30%肝脂肪。这个试验还有一个终点即一年肝组织切片纤维化程度，这个结果会在明年公布。这个消息不仅腰斩CBAY股票，也令开发类似产品的Genfit下滑14%。

药源解析

PPAR是一类表达广泛、功能繁多核受体，虽然与脂肪和糖代谢关系密切但每个亚型都控制大量功能不同基因，生物过程非常复杂。而小分子激动剂虽然可以与这些受体的个别或所有亚型结合并激活这些受体，但这些小分子工具化合物的选择性通常不如基因学工具、难以可靠研究目标靶点的生物学功能。靶点功能太多而工具化合物/药物的特异性不足是小分子药物治疗常见大众病这个所谓重磅模式过去20年逐渐退出新药主流的主要因素，弱视骑猛牛难以找到治疗窗口足够的药物。

虽然这个不幸组合令新药发现难度很大，但如果有可靠的评价体系还是可能从众多矮子里拔出几个将军的。遗憾的是NASH的几个主要病理特征如脂肪肝、炎症、纤维化、细胞凋亡等难以同时在临床前模型中模拟，所以NASH药物从临床前数据到临床病人疗效的转化率很低。今年吉利德科学的ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）成为第一个在三期临床失败的NASH药物，其 LOXL2抗体simtuzumab (SIM)也已经停止开发。诺华与Conatus的泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan先后失败了三个二期临床，只有ICPT的奥贝胆酸（Ocaliva）在三期临床达到终点、尽管副作用较大。甲状腺受体激动剂目前看潜力很大，患者使用12周5毫克Viking的VK2809肝脂肪蓄积下降54%、显著优于安慰剂的9%。

但PPAR目前看潜力有限，除了seladelpar、法国生物技术公司Genfit的elafibrinor也在二期临床失败。虽然冒险开始了三期临床RESOLVE-IT，但 在该试验即将结束之前在纳斯达克IPO也被认为是信心不足。虽然这两个化合物的亚型选择性不同（seladelpar为delta亚型、elafibrinor为alpha、delta双亚型激动剂），但这两个化合物目前临床数据看起来更像是同一类药物。乐观的投资者认为更重要的一年纤维化数据仍可能是阳性，但Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor在一个叫做FASST的全身性硬化病二期临床中错过纤维化终点并不支持这个乐观估计。PPARgama激动剂如Avandia、Actos曾是最大的一类糖尿病药物，这个成功可能令业界过分高估了PPAR的成药性。10年前很多大公司在开发PPARalpha/gama双激动剂，但心衰、出血等严重副作用令这些药物先后失败。而Avandia后来也有人研究说并非依靠PPAR起效，而是通过抑制CDK5。

脂肪代谢是研究比较充分的领域、靶点众多，NASH除了上面提到的靶点还有ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等在早期研究阶段。组合疗法的可能性更多，FXR虽然副作用不小、但蜀中无大将不得不暂时成为组合疗法的定海神针，吉利德已经与诺和诺德联手开发FXR/ACC2/GLP三药组合。业界普遍认为NASH是最大的慢性病市场之一，所以尽管路途艰险仍吸引众多取经者。但PCSK9的教训表明支付部门对超大市场药物是非常吝啬的，没准九九八十一难后佛祖只给一本真经摘要让你回家自己琢磨去。

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