今年年初，一条消息在医药圈广为传播，绿叶制药的创新药物注射用利培酮缓释微球（LY03004）已进入NDA申报准备的最后阶段。这款药物有望成为我国首个在美国获批的长效创新制剂。这是中国本土企业首次依靠制剂创新参与国际竞争，具有重要的意义。利培酮作为一个抗精神病的老药，经历多次化学结构和剂型的改良，降低了用药的副作用和提升了患者的依从性，同时也延长了产品的生命周期，为制药企业带来了利润。抗精神病药物的剂型改造升级不管对于原研企业还是仿制药企业，一直是关注的重点。本文以三个抗精神病药物阿立哌唑、利培酮和奥氮平为例，浅析药物剂型的改良升级过程。

一、阿立哌唑

剂型不断改进，降低用药频率

因为特殊的用药人群，所以提高患者的依从性一直是抗精神病药的关注重点，阿立哌唑从诞生之日起就一直在不断的对剂型进行改造，用药频率也从最初的每日一次改为后来的一月一次，如图1，患者的顺应性大大提升。

图1 阿立哌唑剂型改造历史

插上科技的翅膀，开发数字化药物

大冢制药与合作伙伴美国数字医药公司Proteus开发了全球首个数字化药物Abilify Mycite（含传感器的阿立哌唑片），这是一款药物-设备组合产品，由内嵌了一款摄入性事件标记（IEM）传感器的口服阿立哌唑片组成。

化学结构改造，延长产品生命周期

大冢和灵北将阿立哌唑进行了结构的改造得到Brexpiprazole(依匹哌唑)，如图2，该药用于重度抑郁症辅助治疗和精神分裂症。

仿制药企业剂型改造分一杯羹

爱尔兰公司Alkermes在2015年成功地将阿立哌唑开发成月桂酰阿立哌唑，将阿立哌唑开发成前药，在阿立哌唑市场份额上分一杯羹。而且该公司在成功开发出新制剂后并没有停滞不前，而是走上了自己的改造升级之路。ARISTADA INITIOTM采用Alkermes专有的纳米晶体技术，与ARISTADATM相比，使用较小粒径的缓释制剂，以加快溶解速度，从而更快达到有效浓度。

图2 阿立哌唑化学结构改造历史

二、利培酮

剂型改造延长给药周期

利培酮和阿立哌唑一样，通过剂型改造不断延长药物的用药周期，从最初的普通片的一天两次到后来的肌肉注射缓释微球的两周一次，再到现在的棕榈酸帕利哌酮的三个月一次。各种缓释手段的运用，将缓释效果推向了极致,如图3。三个月用一次的药物，一年只需要用四次，对于患者来说，顺应性得到了极其显著的提高。

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