作者：云天

PF-06650833是新开发的一种白细胞介素-1受体相关激酶-4 (IRAK4) 小分子抑制剂，对类风湿性关节炎、红斑狼疮和淋巴瘤等疾病具有治疗作用。为了更好的研究该药物分子，辉瑞公司一直在开发PF-06650833的大量制备工艺。

图一 PF-06650833（1）的逆合成分析

PF-06650833的逆合成分析如图一所示，其合成的最大挑战在于具有三个连续手性中心的内酰胺中间体2的合成。

图二 PF-06650833（1）的合成工艺

图二是PF-06650833（1）的合成工艺，在初始工艺中，研究人员使用L-焦谷氨酸的衍生物4为初始原料，与TMSCl最用形成烯烃化合物5，而后通过优化的Tsuji氧化反应得到中间体7；中间体7与NFSI试剂在碱性条件下进行F代反应，得到8和9两个非对映异构体；然后，使用目标手性的化合物8为原料脱去保护基得到中间体他2；中间体2可以与化合物3反应得到前体化合物10；最后，前体化合物10在H2O2和碳酸钾作用下水解即可得到目标产物PF-06650833（1）。

上述工艺路线虽然可以顺利得到目标产物PF-06650833（1），但要实现工业化大规模制备尚存在诸多问题。比如：中间体5的形成需要用到强碱LDA，而且该步反应的所用到的溶剂都需要重蒸除水，不利于大量使用；中间体7的氟代反应会生成8和9两种异构体，且比例很低，造成大量的原料浪费和分离劲力，即使研究人员通过图三所示转变，可将副产物9的44%转变为目标中间体8，但依旧难以适应大规模生产。

图三 中间体9再次经过烯醇化转化为化合物8

因此，研究人员对该工艺进行了逐步改进。

图四 中间体7的优化合成

首先，研究人员对中间体7的合成进行了优化，与原有工艺不同，优化后的工艺如图四所示。研究人员首先在化合物4的α位引入亚砜基团，然后在Na2HPO4的作用下发生消除反应得到中间体6; 中间体6与EtMgBr/CuI进行Michael反应即可得到手性中间体7。通过该方法，在收率即纯度（94%）上都有很大的提高。

图五 中间体8的合成

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