从这里可以看出，化合物10对埃博拉和呼吸道综合征病毒的抑制活性强11和12，这也与前面的核苷类衍生物1和5之间的生物活性差异相符合。衍生物10对人体正常细胞的作用很弱，提示有较高的选择性。值得提及的是11和12对丙肝病毒的活性显著强于10，这是因为2′-甲基取代更有利于与丙肝病毒聚合酶的结合，索菲布韦的戊糖片段就是2′-CH3-2′-F取代。分子模拟也显示2′-CH3取代有利于同HCV的结合，而不利于同EBOV和RSV聚合酶的结合。

2.3 磷酰氨酸酯修饰

随后研究者对磷酰氨酸酯结构进行修饰。设计合成了一系列化合物，并测定了其生物活性。

表5 磷酰氨酸酯前药的抗病毒生物活性、半衰期和logD

从这里可以看出，（1）由于磷酰氨酸酯的磷原子为手性中心，前药10是 1:1的差向异构体混合物，经分离得到纯净的S和R异构体10a和10b，抑制埃博拉病毒的活性EC50均为53 nmol/L，都高于混合物10，原因不详。后来选定10a作为候选化合物的原因是具有广谱抗病毒活性和制备过程结晶性较好的缘故；（2）L-Ala换成D-Ala活性显著降低，提示L构型的必要性。L-Ala换成其他氨基酸，例如L-Phe、L-Val和2-氨基异丁酸(AIB)的活性都降低，因而氨基酸片段优选为L-Ala；（3）末端酯基的大小和形状对活性有影响，乙基(17)、异丙基(19)、叔丁基(20)和3-戊基(22)活性降低；而环丁基(18)、环戊基(21)和新戊基(23)的活性与2-乙基丁基(10)相近。

3、候选药物确定

10a的药代动力学研究是在猕猴身上进行的，一方面是由于猕猴的病理生理学与实际的人类疾病相似，另一方面是啮齿类动物血浆中含有高表达的酸酯酶，导致10a快速进行血浆代谢。

用猕猴进行药代动力学实验表明，口服给药后首过效应明显，生物利用度低，而且感染埃博拉病毒后的患者不宜口服用药，因此最终选择静脉滴注的方式给药。

猕猴静注10a后，10a在血液中迅速分解为一磷酸核苷，并且在2h内迅速分布在外周血单核细胞中，最终形成三磷酸核苷(8)发挥药效。比如，猕猴静注10 mg·kg-1的10a后，血浆中8的浓度是体外抑制埃博拉病毒IC50的数倍，且可维持24 h，半衰期长达14 h，故推测每日给药一次即可维持有效治疗水平。

在I期临床试验中，对志愿者进行静脉注射10a后表现出良好的药代动力学性质，且副作用少，将剂量由150 mg增大到225 mg也未见明显的不良反应，对成人和婴儿患者的治疗14天后血液和脑脊髓中埃博拉病毒消失。故将10a命名为瑞德西韦(remdecivir)。

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