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折于埃博拉 雄于COVID-19:瑞德西韦的研发历史

发表日期:2021-02-05 16:19 | 来源 :原创整理 | 点击数: 次 收听:

文 | 刘sir

瑞德西韦成为在我国为数不多的跳过Ⅰ/Ⅱ期临床试验,直接进入Ⅲ期临床试验的药物,也是目前唯一一个Ⅲ期临床试验的药物。

武汉病毒学研究所探究了瑞德西韦对2019-nCoV的体外抑制活性,结果表明,作用机理与其他核苷类抗病毒药物一致,主要作用于病毒进入细胞后期阶段;瑞德西韦对感染2019-nCoV的Vero E6细胞抑制活性EC50=0.77 μmol·L-1、细胞毒作用CC50>100 μmol·L-1、选择性指数SI>129.87。对感染细胞的EC90=1.76 μmol·L-1。

这款被视为人民的希望的药物到底是怎么研发出来的呢?

1、先导化合物的发现

吉利德凭借其在抗病毒类药物研发领域积累的丰富经验和雄厚的技术实力,2010年开始着手研究抗埃博拉病毒的药物。

研究人员在P4实验室筛选了1000多个核苷类化合物对埃博拉病毒感染的人微血管内皮细胞(EBOV- HMVEC)的抑制活性,发现衍生物1抑制活性(EC50=0.78 μmol·L-1)最好。

核苷类药物很少在戊糖的1′位进行取代,主要原因是其化学稳定性比较差。如1′-甲基鸟苷(2)在pH<7的溶液中N-C苷键断裂,释放出鸟嘌呤,但是研究发现,戊糖与核苷以C-C键相连时则稳定较好不易断裂。另有研究显示,7位氮原子去掉后,得到结核菌素(3,7-去氮鸟苷),结核菌素三磷酸化后是一种RNA依赖的RNA聚合酶底物,可参入到RNA链中,表现出较强的细胞毒性。但是4-氮杂-7,9-去氮鸟苷(4)细胞毒性消失而且具有与衍生物3相当的抗肿瘤活性。所以,研究者猜想,以衍生物1为先导化合物,这种C-C键连接戊糖和核苷的模式作为抗代谢物具有一定的可行性。

2、结构修饰

2.1 碱基环修饰

研究者利用甲基、乙烯基和乙炔基取代化合物1的1′-氰基,并测定了这些化合物对丙肝病毒、黄热病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、流感A病毒、副流感病毒、SARS病毒和柯萨奇病毒的抑制活性和安全性。

表1 4-氮杂-7,9-去氮鸟苷类衍生物对常见病毒的抑制活性

研究者进一步探究了化合物1的1′和2′取代基的变化,以及碱基环的变化对已感染埃博拉病毒(EBOV)、呼吸道多核体病毒(RSV)和丙肝病毒(HCV)细胞的半数抑制浓度EC50,同时也评价了这些化合物对正常细胞的半数抑制浓度CC50,探究其安全性。

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