来自金泽大学的研究人员在《Nature Communications》上发表最新研究表明AXL（酪氨酸激酶受体家族的一员）会导致一些肺癌病人对奥西替尼具有固有的耐药性，联合奥西替尼和AXL抑制剂可以显著削弱癌细胞对奥西替尼的耐药性。

图片来源：Nature Communications

治疗癌症会经常使用基于酪氨酸激酶抑制剂的药物，其中一种叫做奥西替尼，它已经被批准用于治疗EGFR突变的肺癌，具有一定的疗效。但是一些病人却天生具有对奥西替尼的耐药性，因此对该药反应很差。来自金泽大学的Seiji Yano及其同事现在发现AXL导致产生了耐受奥西替尼的癌细胞，从而导致了肺癌对奥西替尼的耐药性。

研究人员首先在体外实验中发现奥西替尼会激活EGFR突变的肺癌细胞中的AXL，随后他们发现AXL活性和细胞对酪氨酸激酶抑制剂之间的敏感性反相关，AXL表达与病人对奥西替尼的响应较差以及更早复发有关。

Yano及其同事检测了耐药细胞是否高表达AXL。结果发现确实如此，同时使用AXL抑制剂NPS1034可以降低耐药细胞的生存率。研究人员随后研究了AXL抑制剂联合奥西替尼治疗小鼠肿瘤的疗效。只使用NPS1034治疗没有任何抗癌效果，只使用奥西替尼可以使肿瘤消退，但是肿瘤会在7周内再次生长起来。而同时使用抑制剂和奥西替尼可以使肿瘤在一周之内停止生长，且肿瘤大小在10周的时间内都维持稳定。治疗过程中也没有观察到小鼠出现严重的副作用。

这项发现为揭示导致EGFR突变的肺癌细胞耐受奥西替尼的原因提供了重要的分子机制，尤其是其中关于AXL的角色以及抑制其活性的效果。作者表示这些结果表明在治疗初期联合奥西替尼和AXL抑制剂也许可以防止癌细胞对奥西替尼产生耐药性。

参考资料：Hirokazu Taniguchi et al, AXL confers intrinsic resistance to osimertinib and advances the emergence of tolerant cells, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-018-08074-0

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